Los antagonistas del calcio son la clave para revertir la debilidad muscular

Los investigadores creen que este tipo de fármacos, ampliamente utilizados para tratar diversas enfermedades cardiovasculares, puede ser un tratamiento prometedor para la DM1. "El principal hallazgo de nuestro estudio es que la canalopatía combinada de calcio y cloruro es altamente deletérea y desempeña un papel central en el deterioro de la función muscular que se encuentra en la enfermedad", ha asegurado el profesor asistente en el Centro Médico de la Universidad de Rochester (URMC) en los Departamentos de Farmacología y Fisiología, y Neurología, John Lueck.

"Nuestra investigación también sugiere que el deterioro muscular en DM1 es potencialmente mitigado por los bloqueadores de los canales de calcio comunes clínicamente disponibles y que la modulación de los canales de calcio es una estrategia terapéutica potencial", ha añadido Lueck, autor principal del estudio, que aparece en la revista 'Journal of Clinical Investigation'.

EL ARN TÓXICO ALTERA LA FUNCIÓN MUSCULAR

La distrofia miotónica es una de las formas más comunes de distrofia muscular. Las personas que la padecen presentan debilidad muscular y tensión muscular prolongada (miotonía), lo que dificulta la relajación de los músculos tras su uso. La enfermedad también afecta a los ojos, el corazón y el cerebro, lo que acaba provocando dificultades para caminar, tragar y respirar.

Hace más de 20 años, el neurólogo del URMC Charles Thornton descubrió cómo un defecto genético -un tartamudeo que da lugar a miles de repeticiones de código en un segmento del cromosoma 19- da lugar a la DM1. Esta expansión de repeticiones, que se alarga con el tiempo, da lugar a la creación de ARN anormal que se acumula en el núcleo de las células y afecta al procesamiento normal de muchos otros ARN. Thornton es coautor del presente estudio y la investigación fue una colaboración entre los laboratorios Lueck y Thornton.

Este ARN tóxico altera específicamente la función de las proteínas similares a las muscleblind (MBNL), responsables de regular el empalme de transcritos importantes para mantener la función muscular sana. Entre otras cosas, estos defectos de empalme alteran la función de los receptores de los canales de calcio y cloruro, puertas de entrada en las células musculares que ayudan a convertir las señales eléctricas de las neuronas motoras en señales químicas dentro de las células musculares.

En concreto, la liberación del calcio almacenado hace que las células musculares se contraigan, un proceso denominado acoplamiento excitación-contracción (ECC), mientras que la disminución de la concentración de la sustancia química despolariza la célula y permite que se relaje.

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO

Lueck y sus colegas estaban especialmente interesados en comprender este ciclo, ya que podría explicar la disfunción muscular de la DM1. El primer reto fue centrarse en el impacto muscular de la enfermedad y eliminar el ruido de las docenas de otros defectos provocados por el ARN tóxico. "La distrofia miotónica es un trastorno realmente complicado, en el que se puede pensar casi como un agregado de muchas enfermedades", ha explicado Lueck.

Para lograrlo, el equipo creó un modelo de ratón que imitaba cuatro de los defectos de empalme hallados en la DM1 en genes asociados a los canales de calcio y cloruro. Estos ratones presentaban miotonía grave, debilidad muscular, movilidad reducida, defectos respiratorios y una marcada reducción de la esperanza de vida.

La implicación del canal de calcio en la disfunción muscular presentaba una oportunidad y un objetivo: los bloqueantes del canal de calcio se utilizan ampliamente para tratar, entre otras cosas, la hipertensión arterial, las arritmias cardiacas y las migrañas.

Cuando el equipo trató a los ratones con verapamilo, un antagonista del calcio utilizado para tratar la hipertensión y los dolores torácicos, los ratones recuperaron rápidamente la función muscular y empezaron a parecerse a sus congéneres sanos de tipo salvaje. Los hallazgos fueron posibles gracias a los años de observación de los animales por parte de Lily Cisco, una estudiante de posgrado del laboratorio de Lueck que es la primera autora del estudio.

Los investigadores se apresuran a subrayar que el verapamilo no es un tratamiento adecuado para la DM1 en humanos debido a sus posibles efectos secundarios cardíacos. "Creemos que el canal de calcio es una nueva diana terapéutica y si podemos dirigirnos a él correctamente, farmacológicamente que mejorará la función muscular y la salud. Nuestro objetivo ahora es encontrar el bloqueante del canal de calcio adecuado y seguro que haga el trabajo y creemos que existe", ha afirmado Lueck.