La mayoría de los tumores se desarrollan a lo largo de años y tardan tiempo en dar manifestaciones clínicas. Las mutaciones se van acumulando silenciosamente en las células, que se van propagando y tornando en cancerígenas poco a poco, según han mostrado los estudios genómicos. Debido a este largo proceso de desarrollo se considera que la detección de los tumores en sus primeras fases simplificaría considerablemente su tratamiento en la etapa clínica.
Por ello, uno de los objetivos de la investigación básica en cáncer es lograr nuevos métodos de detección y prevención. Como, por ejemplo, tecnologías moleculares o celulares que permitan la detección temprana en la práctica clínica habitual, y el estudio de los mecanismos celulares que anteceden a la aparición del cáncer. En el CSIC, diversos proyectos prueban nuevos sistemas de detección y estudian formas de prevención.
La búsqueda de biomarcadores (una sustancia que indica un estado biológico; en este caso el cáncer) es fundamental. El equipo de Pilar Navarro, del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC) lleva décadas estudiando el cáncer de páncreas, uno de los tumores más agresivos, con una supervivencia media inferior a seis meses. Es la tercera causa de muerte por cáncer, pero debido al incremento de su incidencia está previsto que pase a ocupar la segunda posición en el año 2030, solo superado por el cáncer de pulmón.
El equipo de Navarro ha demostrado recientemente que una proteína llamada Galectina-1 puede ser un buen biomarcador. Han observado que los niveles de esta proteína están muy elevados en pacientes con cáncer de páncreas respecto a individuos control. “Además hemos observado que cuanto mayor es el nivel de esta proteína en sangre, menor es la supervivencia del paciente”, señala la investigadora.
“Estos resultados indican que la detección en sangre de Galectina-1 puede ser utilizada para diagnosticar y predecir la agresividad del cáncer de páncreas”, detalla Navarro. El método utilizado para esta detección es una prueba de laboratorio poco costosa (el test Elisa), lo que confiere una importante ventaja respecto a otras técnicas que se usan actualmente, como las técnicas de imagen (ecografía endoscópica, TAC, resonancia magnética).
“No obstante, nuestro estudio también presenta limitaciones, como la especificidad, ya que esta proteína puede también incrementarse en respuesta a procesos inflamatorios, como la pancreatitis, dando lugar a falsos positivos”, advierte la investigadora. “No obstante, la sencillez de la metodología y su bajo coste, nos llevan a proponer que la detección de Galectina-1 en sangre puede ser de gran utilidad para ayudar a los oncólogos en el diagnóstico precoz del cáncer de páncreas”, sostiene Navarro.
Medir las propiedades físicas de las células tumorales
El físico Javier Tamayo, del Instituto de Micro y Nanotecnología (IMN-CSIC) de Madrid, explica que “el cáncer está considerado como una enfermedad bioquímica producida por mutaciones genéticas que, acumuladas en el tiempo, proporcionan a las células cancerosas la capacidad de crecer sin control e invadir regiones distantes”. Pero añade que “el cáncer no es una enfermedad, sino un millón de enfermedades diferentes desde el punto de vista genético, lo que dificulta enormemente su abordaje”.
El equipo de Tamayo busca nuevos métodos que permitan detectar las células cancerígenas a partir de sus características físicas. “En la última década hemos aprendido que las propiedades mecánicas de las células [su rigidez o movilidad] experimentan un cambio radical cuando se transforman en tumorales”, apunta la investigadora Priscila Kosaka, del equipo de Tamayo.
“El cambio de propiedades mecánicas —por ejemplo, las células cancerosas son más blandas que las células sanas— tiene un alto significado biológico que abre un sinfín de posibilidades en nuevas técnicas de diagnóstico y terapias de carácter universal basadas en las propiedades mecánicas de los tumores”, añade Kosaka.
El equipo de Tamayo ha desarrollado nanodispositivos optomecánicos que permiten la detección ultrasensible de proteínas en la sangre. Esta tecnología ha permitido detectar proteínas biomarcadoras de cáncer con una sensibilidad sin precedentes (de al menos 10.000 veces superior a los test clínicos) y con una alta tasa de aciertos.
“Estos resultados permitirían detectar biomarcadores tumorales procedentes de tumores incipientes con un tamaño inferior a un milímetro y, por tanto, altamente curable”, augura Tamayo. “Se están realizando ensayos clínicos con pacientes de cáncer de mama y pronto se comenzarán ensayos con pacientes de cáncer de pulmón”, añade.
Su equipo también ha desarrollado algoritmos y tecnologías que permiten distinguir las células sanas de las cancerosas, así como predecir su malignidad, es decir su capacidad de producir tumores secundarios (metástasis). “Hemos descubierto una relación muy estrecha entre el metabolismo anómalo e hiperacelerado de las células tumorales con sus propiedades mecánicas y cómo esta relación juega un papel primordial en la metástasis”, detalla.
Utilizar la luz para evaluar biomarcadores
La nanofotónica, el uso de la luz a nivel nanométrico, permite obtener biosensores de alta fiabilidad para la detección temprana. El equipo de la investigadora del CSIC Laura M. Lechuga, del Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología (ICN2-CSIC-Gencat), ha demostrado cómo su tecnología nanofotónica (patentada) permite evaluar biomarcadores en estados muy tempranos del desarrollo de diferentes tipos de cáncer utilizando muestras mínimas de fluidos corporales.
“Por ejemplo, hemos demostrado cómo es posible conseguir con nuestros prototipos una detección temprana del cáncer colorrectal al detectar directamente la presencia de autoanticuerpos asociados a este tumor en el plasma de los pacientes, lo que abre un esperanzador camino para su diagnóstico precoz evitando la colonoscopia”, explica Lechuga.
Otro ejemplo es la detección de biomarcadores en muestras humanas, como microARN específicos donde su equipo ha conseguido límites de detección excepcionalmente bajos. “Nos ha permitido estratificar entre pacientes con cáncer de vejiga y personas sanas analizando tan sólo unas gotas de su orina”, detalla la investigadora. Estos análisis tienen la ventaja de su rapidez (menos de 15 minutos), su alta sensibilidad y la medida directa en mínimos volúmenes de muestras de los pacientes sin ningún tipo de pretratamiento.
En una aproximación novedosa para la detección temprana, el equipo de Lechuga emplea sus nanobiosensores de alta sensibilidad como técnica analítica alternativa para evaluar la desregulación epigenética [la modulación de la expresión genética sin alterar la secuencia del ADN] en las rutas celulares que pueden desembocar en el inicio de enfermedades como el cáncer. Los sensores ofrecen un análisis rápido, directo y altamente sensible de estas rutas sin necesidad de marcaje o amplificación. Para ello se ha analizado de forma cuantitativa un tipo de proteínas generadas en un proceso de transcripción del ARN mensajero de diversos genes; se ha identificado el estado de metilación de secuencias de ADN, evitando pasos de amplificación; y se ha demostrado con éxito la detección de microARN específicos, entre otras rutas epigenéticas.
Lechuga también colabora en el proyecto Legochip, dirigido por el investigador César Moreno, del ICN2. “Trabajamos en ofrecer una nueva plataforma biosensora basada en grafeno y dispositivos nanofotónicos para el diagnóstico temprano de melanoma”, indica Lechuga. Por primera vez, un material basado en grafeno nanoporoso se está integrando en biosensores ópticos ultrasensibles con una doble función: facilitar el filtrado in situ y de precisión de muestras humanas, como sangre, plasma o suero, proporcionando además una matriz química para el anclaje de las sondas receptoras con precisión atómica.
“Este novedoso nanobiosensor está dirigido a la detección precoz de melanoma (cáncer de piel) así como a la monitorización continua de pacientes con alto riesgo de padecer dicha enfermedad” –explica la investigadora–, mediante la rápida y ultrasensible identificación de biomarcadores específicos (microARN) usando microlitros de la sangre del paciente.
Imagen de precisión para detectar tumores de mama
La detección temprana del cáncer de mama es el objetivo del equipo de los investigadores Antonio J. González y Filomeno Sánchez, del Instituto de Instrumentación para la Imagen Molecular (I3M-CSIC-UPV), centro mixto del CSIC y la Universidad Politécnica de Valencia. Están desarrollando un dispositivo PET (tomografía por emisión de positrones), denominado DeepBreast, que busca mejorar las prestaciones de calidad de imagen y tiempo de escaneo de la tecnología de detección.
Para la prueba PET los pacientes reciben una inyección con un radiofármaco que se concentra en las zonas de mayor consumo energético, como son los tumores. El fármaco emite una radiación que los escáneres PET detectan y a partir de la cual generan una imagen diagnóstica.
Al unir los cristales centelladores que presentan los detectores también se consigue una mejor determinación de la radiación en estos detectores, lo que aumenta la precisión y delimita mejor la extensión del tumor, o se pueden determinar tumores de baja captación o multicéntricos. Además, se puede estudiar la heterogeneidad de los tumores, lo que aporta información muy relevante en la planificación de las terapias.
“El diseño en el que estamos trabajando reduce los huecos que dejan los detectores actuales PET mediante la unión entre sí de los múltiples cristales centelleadores que lo componen. Esto aumenta la eficiencia de la detección y permite reducir el tiempo de escaneo y la dosis de radiofármaco inyectada al paciente, o un compromiso entre ambos”, explica González. “Nuestro objetivo es tener un prototipo funcionando para finales de 2021”, dice Sánchez.
La influencia del microbioma en la aparición de la leucemia
La prevención del cáncer se dirige a identificar las causas de la aparición de los tumores para atajarlas antes de que se inicien. El equipo del investigador Isidro Sánchez-García, del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-CSIC-USAL), mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca, se centra en los orígenes de la leucemia infantil (o leucemia linfoblástica aguda, un cáncer de la sangre).
El equipo de Sánchez-García ha observado que, en casos de predisposición genética a este tipo de leucemia, el cáncer surge como consecuencia de una respuesta inmunitaria anormal a las infecciones comunes. Y, especialmente, han mostrado que un microbioma intestinal adecuado puede proteger contra el mecanismo que desencadena el cáncer.
En una situación normal, las células preleucémicas (que contienen oncogenes inactivos), originadas como consecuencia de una predisposición genética innata, se mantendrán silentes gracias a una red protectora inmunitaria que impide que evolucione la leucemia, explica el investigador. Sin embargo, cuando se produce un estrés inmunitario causado por factores externos, como por ejemplo una infección, la red puede debilitarse y permitir que una célula preleucémica escape del control inmunitario y progrese a célula leucémica (activación de los oncogenes).
“Uno de los factores que puede proteger del estrés es un microbioma intestinal adecuado, ya que se ha demostrado que existe una asociación entre el subtipo genético de la leucemia y la posible eficacia antileucémica del microbioma”, señala Isidro Sánchez.
El tratamiento de la leucemia infantil es una de las mayores historias de éxito de la medicina moderna: la mejora de la gestión del paciente, junto con la administración de fármacos han propiciado que más del 90% de los niños sobrevivan. Aunque los datos sean asombrosos, el precio pagado para superarla son largas terapias con efectos secundarios duraderos. Ahora, la prevención de este cáncer mediante la modificación del microbioma y la protección frente al estrés inmunitario podría proporcionar una alternativa eficiente a los tratamientos.
Junto al microbioma, los investigadores también analizan otros factores asociados, como la respuesta inmune individual, o la importancia de las células T, involucradas en la eliminación de las células cancerígenas. “Entender mejor las interacciones entre los diferentes tipos de predisposición genética, los factores ambientales y los mecanismos de evasión inmune facilitaría la prevención de los factores que conducen al desarrollo de la enfermedad”, concluye.
Evaluación de la microbiota de los pacientes
La microbiota intestinal también es fundamental para el tratamiento de los pacientes de cáncer. Además de los efectos secundarios de la quimioterapia, la radioterapia y/o las cirugías, los enfermos suelen sufrir una alteración de la comunidad microbiana de sus intestinos. Este desequilibro intestinal (disbiosis) afecta a su calidad de vida, ocasionando diarrea, hinchazón, estreñimiento, sensibilidad en las encías, caries y halitosis, entre otros.
El equipo de la investigadora Victoria Moreno-Arribas, del Instituto de Investigación en Ciencias de la Alimentación (CIAL-CSIC-UAM), centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid, busca restaurar el equilibro de la microbiota intestinal y oral de los pacientes con cáncer, sobre todo de mama y pulmón, para mejorar su calidad de vida y pronóstico. En el marco del proyecto Alibird-CM diseñan fórmulas nutricionales individualizadas y ajustadas a cada individuo, y realizan un seguimiento durante todo el proceso.
El equipo colabora con hospitales de Madrid. “En el CIAL analizamos las muestras fecales y de saliva recogidas de pacientes, caracterizando en profundidad los perfiles microbianos”, detalla Moreno-Arribas. “Esto nos permite obtener una imagen global para diseñar patrones dietéticos personalizados, que irán adaptándose en función de los cambios que se vayan detectando en el microbioma”, añade.
Los ensayos clínicos incluyen el estudio de las características clínicas, metabólicas, nutricionales y de estilo de vida, así como de su genotipo, para determinar sus variantes genéticas. Los investigadores, además, están colaborando en el desarrollo de una aplicación móvil para que el paciente pueda ver en qué estado se encuentra su microbiota, qué dieta personalizada se le ha diseñado, y poder ver su progresión.
Hortalizas coadyuvantes en terapias
Otros equipos estudian la prevención del cáncer desde la alimentación. El grupo de la investigadora Elena Cartea, de la Misión Biológica de Galicia, en colaboración con la Universidad de Santiago de Compostela, estudia las berzas y los grelos, entre otros cultivos de plantas brásicas, para evaluar su aplicación para prevenir y tratar algunos tipos de cáncer.
“Algunos compuestos presentes en los cultivos de brásicas, como los isotiocianatos, pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de algunos cánceres de próstata y de mama”, señala Cartea. “La administración combinada de estos compuestos con dichos fármacos antitumorales podría ayudar a potenciar la eficacia de estos y permitiría reducir sus dosis, haciéndolos más tolerables para los pacientes”, explica.
Los diversos proyectos de ciencia básica en marcha en el CSIC auguran un futuro en el que se puedan obtener mejores métodos de detección temprana e incluso formas de prevenir la formación de tumores.
