Un grupo de biólogos oncológicos del Instituto Salk (EEUU) ha descubierto que la proteína PIN1 es un importante impulsor del cáncer de vejiga, a la vez que han revelado que su eliminación conduce a una reducción del colesterol y a un crecimiento tumoral menos descontrolado de este tipo de cáncer.
Tras trazar la ruta molecular entre PIN1 y el colesterol, los investigadores desarrollaron un régimen de tratamiento eficaz que detuvo en gran medida el crecimiento tumoral en su modelo de ratón de cáncer. La terapia consiste en dos fármacos: un inhibidor de PIN1 llamado sulfopin, un fármaco experimental aún no probado en humanos, y simvastatina, una estatina que ya se utiliza en humanos para reducir los niveles de colesterol con el fin de disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares.
Los resultados se han publicado en la revista 'Cancer Discovery', de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer. "Nos entusiasma ser los primeros en identificar el papel de PIN1 en el cáncer de vejiga y describir el mecanismo que utiliza para impulsar el crecimiento tumoral", ha afirmado el autor principal Tony Hunter, profesor de la Sociedad Americana del Cáncer y titular de la Cátedra Renato Dulbecco en el Salk.
"Dados los elevados costes, la morbilidad y las tasas de mortalidad del cáncer de vejiga, estamos especialmente emocionados de descubrir que dirigir la vía del colesterol con esta combinación terapéutica era tan eficaz para suprimir el crecimiento del tumor de vejiga en ratones, y esperamos ver explorado este enfoque en un futuro ensayo clínico, una vez que se apruebe el uso clínico de un inhibidor de PIN1", ha agregado.
El cáncer de vejiga es uno de los más diagnosticados en todo el mundo y el cuarto más frecuente entre los varones. Supone una grave amenaza para la salud pública, ya que la mayoría de los casos acarrean o bien un tratamiento costoso y de por vida, o bien una rápida progresión y mortalidad.
El laboratorio de Hunter había descubierto PIN1 en 1996 como parte de su trabajo sobre la fosforilación, un proceso en el que las moléculas de fosfato se adhieren a las proteínas para cambiar su estructura y función. El laboratorio demostró que PIN1 es una enzima capaz de reconocer una proteína cuando se añade un fosfato al aminoácido serina mientras está junto al aminoácido prolina. PIN1 cambia entonces la forma de esa proteína.
Se sabe que la fosforilación de proteínas en residuos de serina próximos a prolinas es un importante mecanismo de señalización que controla la proliferación celular y la transformación maligna, y su desregulación es causa de cánceres humanos. PIN1 puede dirigirse a estas zonas fosforiladas e instigar cambios estructurales y funcionales en la proteína. Sin embargo, no está claro cómo contribuye esta actividad de PIN1 a la formación de tumores ni con qué proteínas interactúa en las células del cáncer de vejiga.
SIN PIN1, LAS CÉLULAS DE LA VEJIGA CONTENÍAN MENOS COLESTEROL
En busca de respuestas, el equipo comparó células de vejiga humana normal con células de cáncer de vejiga, en placas de cultivo e implantadas en ratones. En primer lugar, demostraron que la expresión de PIN1 era mayor en las células de cáncer de vejiga, concretamente en la capa de tejido especializado que recubre el interior del tracto urinario, denominada urotelio. A continuación, utilizaron unas tijeras genéticas para eliminar el gen PIN1 de las células cancerosas. Sin PIN1, observaron que se desarrollaban menos células cancerosas y que las que se desarrollaban migraban de forma menos agresiva dentro y fuera del urotelio.
Los investigadores volvieron a las células que carecían de PIN1 y comprobaron si se habían alterado otros procesos biológicos. Sorprendentemente, descubrieron que una de las vías más afectadas era la de la síntesis del colesterol, mediada por una proteína llamada SREBP2. Sin PIN1, las células de la vejiga contenían niveles mucho más bajos de colesterol.
"Las células cancerosas necesitan mucho colesterol para lograr su característico crecimiento desmesurado. Nuestros hallazgos demuestran que PIN1 desempeña un papel importante en la producción de colesterol, y su eliminación conduce a una reducción del colesterol y, por tanto, a un crecimiento tumoral menos descontrolado", ha indicado el primer autor Xue Wang, investigador postdoctoral en el laboratorio de Hunter.
Mediante una serie de experimentos, los investigadores confirmaron que PIN1 trabajaba con la proteína SREBP2 para estimular la producción de colesterol. La eliminación de PIN1 bloqueó el suministro de combustible al cáncer, pero su restablecimiento revirtió los efectos anticancerígenos. Sin intervención, el alto nivel de PIN1 en el cáncer de vejiga ayuda al crecimiento tumoral y a la metástasis.
CÓMO DETENER PIN1
Para los investigadores, una respuesta obvia para detener PIN1 pasa por inhibir la propia proteína, pero también consideran que es posible inhibir una enzima de la vía del colesterol que PIN1 estimula. Una clase de fármacos, las estatinas, ya se utilizan ampliamente para controlar los niveles de colesterol. Las estatinas actúan bloqueando una proteína de la vía de biosíntesis del colesterol llamada HMGCR.
La idea era atacar la vía del colesterol desde dos ángulos combinando la simvastatina, una estatina muy recetada, para bloquear la HMGCR, y la sulfopina para desactivar la PIN1 e impedir su activación de la SREBP2, reduciendo así drásticamente la capacidad de las células cancerosas de vejiga para producir colesterol.
Cuando los investigadores trataron a los ratones con tumores de cáncer de vejiga con el inhibidor de la PIN1 sulfopina y el inhibidor de la HMGCR simvastatina, descubrieron que la combinación suprimía la proliferación de células cancerosas y el crecimiento tumoral.
"Lo emocionante de este descubrimiento es que las estatinas ya se utilizan en humanos para prevenir enfermedades cardiovasculares, y nuestro trabajo sugiere la posibilidad de utilizarlas en combinación con otros fármacos para tratar el cáncer de vejiga. Y más allá de esto, seguiremos estudiando si PIN1 desempeña un papel similar en otros tipos de cáncer, por lo que es de esperar que nuestros hallazgos puedan mejorar vidas independientemente del tipo de cáncer", ha finalizado Hunter.
