CBN vía VHIO. En los últimos años la biopsia líquida ha ido adquiriendo cada vez más protagonismo en la oncología. Diversos estudios han demostrado que, a través de una simple muestra de sangre, los oncólogos pueden obtener información importante sobre la determinación de dianas terapéuticas, la monitorización de la recidiva tras la cirugía y la detección de mecanismos moleculares de sensibilidad o resistencia a fármacos. Una nueva utilidad de la biopsia líquida sería como herramienta para mejorar la comprensión de la evolución de los tumores a lo largo del tiempo. Un trabajo que se acaba de publicar en la revista Annals of Oncology y que ha sido llevado a cabo por el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y el CIBERONC en colaboración con el Leicester Cancer Research Centre del Reino Unido y el Barcelona Supercomputing Center (BSC) expande las posibilidades de la biopsia líquida.
Para llevar a cabo esta investigación, se realizó, entre otros, el análisis de ocho muestras de plasma seriadas recolectadas a lo largo de la historia oncológica de un paciente. También se analizaron muestras del tumor primario y de la recidiva local. “Hemos demostrado por primera vez que se puede comprender la historia evolutiva de un tumor, desde su diagnóstico, la recidiva tras la cirugía y hasta la formación de las metástasis, a través de la secuenciación del exoma completo utilizando el ADN tumoral circulante que contiene la sangre. Vimos como el tumor iba adquiriendo nuevas mutaciones a lo largo de 12 años y como iba desarrollando mecanismos sucesivos de escape al sistema inmune. Hemos expandido lo que es posible hacer con una biopsia líquida”, explic Rodrigo A. Toledo, investigador traslacional del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO y coordinador del módulo de trabajo de biopsia líquida de CIBERONC, que ha sido quién ha dirigido esta investigación.
En 2018, el Dr. Rodrigo A. Toledo había publicado un estudio que ilustraba la posibilidad del uso de exomas en biopsia líquida para la identificación de mecanismos de resistencia a fármacos. Los resultados obtenidos por su nuevo trabajo de investigación son una expansión del trabajo anterior y abren la posibilidad de emplear este nuevo análisis mucho más completo a otros pacientes. Así se ha empezado a hacer en otros proyectos.
Comprender la evolución de las mutaciones
Las células tumorales presentan una gran heterogeneidad, tanto dentro del propio tumor como a lo largo del tiempo. Ante los tratamientos que se administran para controlar la evolución de la enfermedad, estas células mutan y se acaban produciendo resistencias a los fármacos. Por eso resulta importante el seguimiento del paciente, tanto para anticiparse a estas mutaciones como para evaluar un posible cambio de tratamiento cuando sea necesario. Sin embargo, tomar muestras de tejido no siempre es fácil y por eso la biopsia líquida, en la que se analiza el ADN tumoral circulante libre en el plasma, es una herramienta de gran valor.
El análisis que se realizó en las muestras del paciente permitió al equipo de investigación conocer todas las mutaciones que se fueron produciendo a lo largo del tiempo. Así se pudo saber y rastrear toda la evolución clonal y los cambios que se produjeron en la firma mutacional con el tiempo, así como identificar cuál fue finalmente el clon letal que acabó produciendo el deceso del paciente. “Esta información podría ser de gran valor. De cara al futuro, se podría ofrecer una importante ayuda a la hora de la toma de decisiones terapéuticas, ya que se podrá buscar cuáles son las terapias más apropiadas para abordar el cáncer en evolución”, señala el Dr. Rodrigo A. Toledo.
Caracterizar la evasión al sistema inmunitario
El otro gran aporte que ha ofrecido este trabajo ha sido el de ofrecer una valiosa información que ayude a entender las estrategias seguidas por las células tumorales para lograr hacerse invisibles al sistema inmunitario y de esta forma evadirse. “En la guerra que hay entre el sistema inmune y el tumor, este intenta engañar al sistema inmune de diferentes formas para seguir creciendo y llegar a producir metástasis. En nuestro análisis hemos podido ver entre otros mecanismos la pérdida de copias de HLA, que codifica proteínas que presentan al sistema inmune señales para que este reconozca qué células son tumorales; la variación en el número de copias de PD-L1, que está relacionado con la inactivación de los linfocitos T, y la disminución del número de neoantígenos, que son señales tumorales reconocidas por el sistema inmune para el desencadenamiento de una respuesta contra el cáncer”, comenta el Dr. Rodrigo A. Toledo.
Este tipo de estudio requiere un equipo multidisciplinar que involucra oncólogos, investigadores de laboratorios de biología molecular, genómica y bioinformáticos capaces de manejar una gran cantidad de datos generados a partir de las muestras de los pacientes. “Los estudios genómicos tradicionales secuencian normalmente el exoma de una muestra de tumor por paciente. Nuestro abordaje ha generado resultados de 11 exomas solamente de un paciente, lo que implica un salto cuantitativo y cualitativo muy grande para el análisis de los datos. Tenemos otros proyectos similares en marcha y VHIO está ganando mucha experiencia en este tipo de estudios”, finaliza el Dr. Toledo.
Referencias:
Hastings RK, Openshaw MR, Vazquez M, Moreno-Cardenas M, Fernandez- Garcia D, Martinson L, Kulbicki K, Primrose L, Guttery DS, Page K, Toghill B, Richards C, Thomas A, Tabernero J, Coombes RC,Ahmed S, Toledo RA*, Shaw JA*. “Longitudinal whole-exome sequencing of cell-free DNA for tracking the co-evolutionary tumor and immune evasion dynamics”. Annals of Oncology 2021;32:681-684. D.O.I.
https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.02.007
*corresponding authors
Toledo RA, Garralda E, Mitsi M, Pons T, Monsech J, Vega E, Otero Á, Albarran MI, Baños N, Durán Y, Bonilla V, Sarno F, Camacho-Artacho M, Sanchez-Perez T, Perea S, Álvarez R, De Martino A, Lietha D, Blanco-Aparicio C, Cubillo A, Domínguez O, Martínez-Torrecuadrada JL, Hidalgo M. “Exome Sequencing of Plasma DNA Portrays the Mutation Landscape of Colorectal Cancer and Discovers Mutated VEGFR2 Receptors as Modulators of Antiangiogenic Therapies”. Clin Cancer Res. 2018;24:3550-3559. D.O.I.
https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-18-0103
