Un equipo de científicos del Instituto Sloan Kettering ha identificado la vía de señalización celular STING como una pieza clave para impedir que células cancerosas latentes progresen hasta convertirse en tumores agresivos meses, o incluso años, después de haber escapado de un tumor primario.
Los hallazgos, publicados en Nature el 29 de marzo, sugieren que los fármacos que activan STING podrían ayudar a prevenir la propagación del cáncer a nuevos lugares del organismo, un proceso conocido como metástasis.
En modelos de ratón de cáncer de pulmón, el tratamiento que estimulaba la vía STING ayudaba a eliminar las células cancerosas persistentes y a evitar que progresaran a metástasis agresivas. Conocidas como micrometástasis, estas células, que pueden encontrarse individualmente o en pequeños grupos, son demasiado pequeñas para ser detectadas con las pruebas de imagen habituales.
"La mayoría de las muertes por cáncer se deben a la metástasis", afirma Joan Massagué, doctora en Medicina, autora principal del estudio y Directora del Instituto Sloan Kettering, un centro de ciencia básica e investigación traslacional dentro del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK). "Cualquier cosa que podamos hacer para evitar que estas células se despierten de nuevo o para ayudar al sistema inmunitario a eliminarlas podría ser de gran beneficio para muchas personas. Esta investigación identificó un papel hasta ahora desconocido de la señalización STING en la supresión del desarrollo de metástasis agresivas."
Además de dirigir un laboratorio que investiga la metástasis del cáncer, el Dr. Massagué también dirige el Centro Alan y Sandra Gerry de Metástasis y Ecosistemas Tumorales del MSK, que apoya los esfuerzos de toda la institución para comprender, prevenir y tratar mejor la metástasis.
El viaje de una célula metastásica
Incluso cuando un tumor primario se trata con éxito, las células que se han desprendido del tumor suelen permanecer en el organismo en un estado latente que les permite eludir la detección del sistema inmunitario durante años. Después, cuando las células latentes han desarrollado nuevas características que les ayudan a sobrevivir, pueden despertarse e iniciar de nuevo su crecimiento descontrolado.
En lugar de centrarse en las fases avanzadas de la enfermedad, cuando ya han aparecido metástasis grandes y agresivas, los investigadores se centraron en las fases iniciales, es decir, después de que el cáncer se haya desarrollado pero antes de que haya podido afianzarse con éxito en nuevas partes del cuerpo, explica el doctor Jing Hu, investigador principal del laboratorio Massagué y primer autor del estudio de Nature.
"Por ejemplo, casi la mitad de los pacientes diagnosticados de adenocarcinoma de pulmón en estadio 1 o 2 desarrollarán metástasis", afirma. "En el momento del diagnóstico, creemos que en muchos de esos pacientes ya se habrán desprendido algunas células cancerosas de su tumor primario y se habrán desplazado a otros órganos, donde permanecerán en estado latente hasta que despierten y generen lo que llamamos metástasis espontáneas o irruptivas."
Muchas de estas células cancerosas que se desprenden de un tumor primario morirán durante su viaje por el torrente sanguíneo hasta llegar a órganos lejanos. Pero las que sobreviven aprenden a adaptarse a las agresiones y tensiones del cuerpo humano.
"Al principio, las células tumorales no se encuentran en un entorno favorable", explica el Dr. Hu. "Así que tienen que adaptarse y desarrollar su propio nicho de autosuficiencia hasta que están listas, finalmente, para despertar y comenzar una metástasis de rápido crecimiento". La interacción con el sistema inmunitario de la persona es muy importante para este proceso."
Un cribado genético descubre una nueva función de STING
Utilizando modelos de ratón de metástasis de cáncer de pulmón en fase inicial, el equipo de investigación realizó un cribado genético para observar la actividad de genes de las células tumorales que son importantes para las interacciones con el sistema inmunitario del huésped. Así fue como identificaron la vía STING -acrónimo de estimulador de genes de interferón- como supresora de los brotes metastásicos. "Esto tenía mucho sentido para nosotros porque se sabe que la señalización STING es importante para desencadenar una respuesta inmunitaria contra las células enfermas por virus o por mutaciones cancerosas", añade el Dr. Hu.
La actividad de STING cambia en las distintas fases de la metástasis
Los investigadores descubrieron que la expresión de STING cambia en las distintas fases de la metástasis. En la fase latente, la actividad de STING es baja, y las células latentes son excelentes para esconderse de los defensores inmunitarios. Al salir de la fase latente y entrar en la fase proliferativa, las células metastásicas empiezan a tener una mayor actividad de STING. Esto las hace más vulnerables a los ataques del sistema inmunitario. Pero las células que sobreviven a este cuello de botella para generar grupos más grandes, llamados macrometástasis, muestran de nuevo niveles reducidos de STING, lo que las hace más resistentes al sistema inmunitario.
"Esto significa que estas células tumorales serán reconocidas de forma diferente por el sistema inmunitario en las distintas fases del desarrollo de la metástasis", afirma el Dr. Massagué. "El uso de activadores de STING junto con esa ventana de mayor actividad de STING en las células cancerosas reavivadas podría ser una oportunidad para ayudar a las defensas inmunitarias del organismo a destruirlas". De hecho, cuando los científicos aumentaron artificialmente la señalización de STING en esas agresivas células metastásicas, atrajeron a más defensores inmunitarios como las células asesinas naturales y las células T, que se abalanzaron sobre ellas para acabar con ellas. Y cuando los científicos activaron STING en ratones que carecían de células inmunitarias clave, la metástasis siguió desarrollándose, lo que apunta a un papel fundamental de STING en el reclutamiento de células inmunitarias para atacar a las células cancerosas.
Sin embargo, estas diminutas micrometástasis son mucho más fáciles de estudiar en ratones que en personas. Así que, para comprobar la aplicabilidad de sus hallazgos, los científicos compararon sus observaciones en los modelos de ratón con pequeñas cantidades de células cancerosas halladas en los ganglios linfáticos de pacientes con cáncer de pulmón en fase inicial. Lo que observaron en los pacientes corroboró lo que estaban descubriendo en el laboratorio.
El equipo también identificó una nueva función de la molécula de señalización TGF-beta en la supresión de la actividad de STING durante la fase latente de la metástasis. El Dr. Massagué es bien conocido por su trabajo pionero en la dilucidación de la señalización por TGF-beta y lleva mucho tiempo estudiando su importancia en el cáncer. "Es la molécula favorita de nuestro laboratorio", bromea el Dr. Hu.
Hacia nuevos tratamientos de la metástasis
Los fármacos que aumentan la actividad de STING, conocidos como agonistas de STING, ya se están evaluando en algunos ensayos clínicos, señala el Dr. Hu. Pero esos ensayos son para pacientes con cánceres avanzados, cuando ya han aparecido metástasis agresivas. Para entonces, las células tumorales ya han remodelado su entorno local para protegerse mejor de los ataques del sistema inmunitario del huésped.
"En las primeras fases de la metástasis, los agonistas de STING pueden tener un efecto mejor", afirma el Dr. Hu. "En ese momento, el tumor aún no ha establecido por completo un microentorno inmunoevasivo para sí mismo, y la señalización de STING dentro de las células tumorales será mayor".
En última instancia, los investigadores esperan colaborar con los médicos para desarrollar un ensayo clínico que aborde las vulnerabilidades recién descubiertas de las micrometástasis en pacientes con enfermedad en fase inicial. Una posibilidad sería aprovechar el STING para eliminar las células antes de que puedan empezar a producir metástasis. Otra posibilidad sería intentar mantener las células en estado latente para siempre.
Mientras tanto, el laboratorio Massagué sigue explorando la capacidad de los agonistas de STING para destruir las células metastásicas persistentes, así como las posibles oportunidades de aprovechar el TGF-beta contra la metástasis en fase inicial.
"Queda mucho trabajo por hacer antes de que estos nuevos conocimientos puedan aplicarse en la clínica", afirma el Dr. Massagué. "Pero nos anima que estos esfuerzos y otros nos acerquen al día en que podamos evitar muchas más muertes por cáncer a causa de la metástasis".
