Obtener energía y nutrientes del entorno, o sea, comer, es una función tan importante para los seres vivos que la evolución, a lo largo de cientos de millones de años, ha generado sofisticados mecanismos moleculares que la regulan. Y que apenas empiezan a desvelarse. Un grupo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) presenta ahora una pieza clave en el proceso: un ‘interruptor’ que regula la capacidad del organismo de adaptarse a periodos de escasez, de falta de nutrientes.
Se trata de la proteína RagA, que forman parte de una vía molecular, mTOR, identificada ya hace décadas como fundamental en la regulación de la actividad metabólica. Los investigadores del CNIO han descubierto que si RagA está permanentemente activada las células del organismo no se da cuenta de que no tienen comida, y siguen quemando energía como si tuvieran mucha a su disposición.
El trabajo se publica esta semana en Nature Communications con Alejo Efeyan, jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del CNIO, como autor principal, y Celia de la Calle, como primera autora.
“Ahora siempre tenemos alimentos a nuestro alcance, pero las condiciones en que evolucionamos eran muy distintas”, explica Efeyan. “Nuestro organismo está adaptado a periodos cíclicos de ayuno, para los cuales nuestras células están tuneadas evolutivamente. Nosotros hemos descubierto que la activación de RagA es clave en esa adaptación”.
La importancia de la ruta molecular de RagA es equiparable a otras también esenciales para la nutrición, como la de la insulina; sin embargo, RagA se identificó hace relativamente poco, y no se conoce bien cómo controla el metabolismo. Comprender su funcionamiento puede llevar, a medio o largo plazo, a nuevas estrategias para combatir la obesidad o enfermedades asociadas a ella, desde el hígado graso al cáncer.
“Responder a fluctuaciones de nutrientes es una característica fundamental de todos los seres vivos”, prosigue Efeyan. “Esta ruta molecular es evolutivamente muy antigua, más aún que la de la insulina; está presente incluso en levaduras. A pesar de ello se conoce de manera muy fragmentaria e incompleta cómo afecta a nuestra fisiología normal y cómo se desregula, cómo actúa de manera anómala en la obesidad y patologías asociadas”.
Activar el ‘modo ahorro’
En los animales sanos RagA puede detectar la falta de nutrientes; cuando lo hace se apaga, y el metabolismo entra entonces en ‘modo ahorro’: el gasto energético se ajusta y el organismo se vuelve más ahorrativo, a la vez que moviliza recursos que previamente, en condiciones de abundancia, han sido almacenados.
Cuando RagA permanece encendido los ratones “siguen gastando energía y no ajustan nunca su metabolismo a las fluctuaciones normales de ingesta/ayuno. Las células del ratón creen siempre que acaban de comer, no saben ahorrar”, dice Celia de la Calle, primera autora del trabajo.
El grupo del CNIO ya había demostrado en un trabajo previo la importancia vital de este sistema. En embriones de ratón obligaron al interruptor de RagA a permanecer siempre encendido. Los animales, incapaces de adaptarse a la falta de nutrientes, no sobrevivieron al periodo de escasez que sigue al nacimiento, cuando el alimento ya no llega por la placenta sino por el sistema digestivo.
Percibir el ayuno es necesario
En el trabajo actual los investigadores impidieron el apagado de RagA solo en parte, y lograron así que los ratones llegaran a adultos. Pero no sin problemas. Los animales sufren alteraciones en el metabolismo de la glucosa, de aminoácidos y de las grasas, y en procesos clave como la síntesis de cuerpos cetónicos, entre otros.
También viven unos nueve meses, bastante menos de lo habitual, y los autores creen que quizás por eso no les ha dado tiempo a observar signos de envejecimiento acelerado. Esperaban esto último porque en muchas especies el ayuno o el bajo consumo calórico se asocia a un aumento de la longevidad, y se sabe que los mecanismos implicados tienen que ver con la vía molecular mTOR, a la que pertenecen las RagA.
Los investigadores del CNIO también generaron ratones adultos en los que el mecanismo de RagA estaba activado solo en el hígado, un órgano que cumple un papel clave en la gestión de los recursos energéticos del organismo, y observaron que una parte importante de los efectos ocurren en este órgano.
¿Simular los beneficios del ayuno?
La identificación de RagA como interruptor que bloquea el ‘modo ahorro’ del metabolismo es el comienzo de nuevas líneas de investigación. Hasta ahora los investigadores han estudiado lo que ocurre cuando el interruptor RagA está permanentemente activado: los animales nunca están en el modo “ayuno” y las implicaciones para el organismo a largo plazo son negativas. ¿Pero qué pasaría si el interruptor estuviera permanentemente apagado?
“En esa dirección queremos investigar ahora”, señala Efeyan. “Es prematuro, pero si podemos manipular esta ruta farmacológicamente, inhibiéndola parcialmente, podríamos en teoría tener los beneficios metabólicos del ayuno sin las dificultades asociadas a la limitación de la ingesta”.
El trabajo ha estado financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Consejo Europeo de Investigación, el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional, la Asociación de Voluntarios por la Ciudadanía y la Solidaridad del British Council School a través de la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación FERO y EMBO Young Investigator Programme.
Artículo de referencia
Limited survival and impaired hepatic fasting metabolism in mice with constitutive Rag GTPase signaling. De la Calle, et al. (Nature Communications). DOI 10.1038/s41467-021-23857-8
