Investigadores del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d'Hebron en Barcelona, han identificado un factor clave en la resistan a la quimioterapia en cáncer colorrectal. Concretamente el factor 'DPPA3' una molécula encargada de regular la adquisición de un ciclo celular lento por parte de las células tumorales de cáncer colorrectal y, por lo tanto, hacerlas resistentes al tratamiento.
El estudio, que se ha publicado en la revista 'Cell Reports', está coliderado por el jefe del Grupo de Células Madre y Cáncer, el doctor Hector G. Palmer, y la investigadora sénior del mismo grupo, la doctora Isabel Puig, quienes señalan que una de nuestras líneas de investigación es descubrir los mecanismos que regulan la progresión de la enfermedad y la adquisición de resistencias para tratar de hallar nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas que eviten las recaídas.
La quimioterapia ataca a las células que proliferan de forma descontrolada. Algunas células tumorales son capaces de enlentecer su ciclo celular de manera que evitan la acción del tratamiento. No sólo adquieren esta quimioresistencia sin necesidad de mutaciones genéticas, sino que son capaces de una vez acabado el tratamiento, incluso años más tarde, recuperar la velocidad de proliferación provocando la progresión del tumor y la recaída del paciente.
"La mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal adquieren resistencia a la quimioterapia de forma relativamente rápida y acaban sufriendo recaídas", explica el doctor Hector G. Palmer, cuyo estudio es el resultado de los trabajos de tesis de las investigadoras Estefanía Cuesta y Cándida Salvans en el Grupo de Células Madre y Cáncer del VHIO.
"Estudiamos la sobreexpresión de DPPA3 en muestras de tumores primarios y metástasis de pacientes con cáncer colorrectal, y observamos que los pacientes que tenían niveles altos de DPPA3 recaen más a menudo que los que no, por lo tanto, es un factor capaz de predecir la recaída no por mutaciones genéticas sino por plasticidad celular", afirma la doctora Estefanía Cuesta primera autora del estudio junto a Cándida Salvans.
Además, añade, "aquellos pacientes que expresaban altos niveles de DPPA3 en el tumor primario dejaron de expresarlo en la metástasis. Esto sugiere que DPPA3 se desactiva en algún momento durante la progresión de la enfermedad para permitir a las células metastáticas que han resistido a la quimioterapia volver a proliferar".
Este estudio ha permitido identificar el factor DPPA3 como biomarcador que predice quimioresistencia y recaída de los pacientes, y HIF1 como potencial diana terapéutica para desactivar el estado de latencia de las células y hacerlas sensibles a la quimioterapia. "Mediante el uso de ratones avatar, sería muy interesante enfocar experimentos preclínicos para evaluar la eficacia terapéutica de combinar el bloqueo del eje DPPA3-HIF1 con quimioterapia en réplicas de tumores de pacientes con altos niveles de DPPA3", afirma explica el doctor Palmer.
POSIBLES ESTRATEGIAS PARA CONTROLAR LAS RECAÍDAS
Los investigadores plantearon dos posibles estrategias para controlar las recaídas. Por un lado, explica la doctora Isabel Puig, "si durante el tratamiento con quimioterapia somos capaces de bloquear este factor y evitar que las células adopten el estado durmiente, seguirán siendo sensibles a la quimioterapia que será más efectiva". "La otra estrategia sería mantener la sobreexpresión de DPPA3 una vez acabado el tratamiento para evitar que recuperen el ciclo de proliferación y se mantengan latentes, evitando la recaída" añade.
Sin embargo, según modelos computacionales, debido a su estructura desordenada, actualmente no es viable diseñar un fármaco que se una e inhiba el factor DPPA3. "Por ese motivo decidimos estudiar las vulnerabilidades de las células que expresan este factor para tratar de bloquearlo de forma indirecta" afirma el doctor Palmer.
El Grupo de Células Madre y Cáncer ha diseñado dos modelos celulares que replican las condiciones de los tumores de los pacientes que expresan altos niveles DPPA3 y resisten a la quimioterapia. "Gracias a estos modelos hemos sido capaces de descubrir el eje hipoxia-DPPA3, un círculo vicioso en el que niveles elevados de la proteína HIF1 (regulador de la hipoxia) mantienen niveles elevados de DPPA3 y viceversa, haciendo que las células tumorales continúen dormidas y adquieran resistencia a la quimioterapia" describe Cándida Salvans.
Dado que actualmente los inhibidores de HIF1 son todavía muy tóxicos, el siguiente paso del equipo de investigadores tras descubrir este mecanismo es "utilizar estos modelos celulares para descubrir otras formas de romper este círculo vicioso entre DPPA3 y HIF1 que permitan sensibilizar estas células a la quimioterapia" sugiere Puig.
Esta investigación ha sido posible gracias al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación "la Caixa", la Fundación FERO, la Agencia Estatal de Investigación y el Instituto de Salud Carlos III, CIBERONC (Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer), la Fundación Olga Torres y el Programa Horizon 2020 de la Unión Europea.
