Los investigadores de los Institutos Gladstone, en Estados Unidos, han analizado miles de regiones humanas aceleradas (HAR) de humanos y de chimpancés y han descubierto que muchos de los cambios que se acumularon durante la evolución humana tenían efectos opuestos entre sí, y, por tanto, la evolución del ADN exclusivamente humano fue un acto de equilibrio.
Los humanos y los chimpancés difieren en solo el uno por ciento de su ADN. Las HAR son partes del genoma con una cantidad inesperada de estas diferencias. Los HAR fueron estables en los mamíferos durante milenios, pero cambiaron rápidamente en los primeros humanos. Los científicos se han preguntado durante mucho tiempo por qué estos fragmentos de ADN cambiaron tanto y cómo las variaciones distinguen a los humanos de otros primates.
"Esto ayuda a responder una pregunta de larga data sobre por qué los HAR evolucionaron tan rápido después de haber estado congelados durante millones de años. Una variación inicial en un HAR podría haber aumentado demasiado su actividad y luego tuvo que ser rechazada", señala Katie Pollard, directora del Instituto Gladstone de Ciencia de Datos y Biotecnología y autora principal del nuevo estudio publicado en 'Neuron'.
Los hallazgos tienen implicaciones para comprender la evolución humana. Además, debido a que ella y su equipo descubrieron que muchas HAR juegan un papel en el desarrollo del cerebro, el estudio sugiere que las variaciones en las HAR humanas podrían predisponer a las personas a enfermedades psiquiátricas.
"Estos resultados requirieron herramientas de aprendizaje automático de vanguardia para integrar docenas de conjuntos de datos novedosos generados por nuestro equipo, proporcionando una nueva perspectiva para examinar la evolución de las variantes de HAR", dice Sean Whalen, primer autor del estudio y científico investigador principal del personal en el laboratorio de Pollard.
HABILITADO POR APRENDIZAJE AUTOMÁTICO
Pollard descubrió los HAR en 2006 al comparar los genomas humanos y de chimpancé. Si bien estos tramos de ADN son casi idénticos entre todos los humanos, difieren entre humanos y otros mamíferos. El laboratorio de Pollard continuó demostrando que la gran mayoría de los HAR no son genes, sino potenciadores: regiones reguladoras del genoma que controlan la actividad de los genes.
Más recientemente, el grupo de Pollard quería estudiar cómo los HAR humanos difieren de los HAR de chimpancé en su función potenciadora. En el pasado, esto habría requerido probar los HAR de uno en uno en ratones, usando un sistema que tiñe los tejidos cuando un HAR está activo.
En cambio, Whalen ingresó cientos de potenciadores cerebrales humanos conocidos y cientos de otras secuencias no potenciadoras en un programa de computadora para que pudiera identificar patrones que predijeran si un tramo dado de ADN era un potenciador. Luego usó el modelo para predecir que un tercio de los HAR controlan el desarrollo del cerebro.
"Básicamente, la computadora pudo aprender las firmas de los potenciadores del cerebro", señala Whalen. Sabiendo que cada HAR tiene múltiples diferencias entre los humanos y los chimpancés, Pollard y su equipo cuestionaron cómo las variantes individuales en un HAR impactaron en la fuerza de su potenciador. Por ejemplo, si ocho nucleótidos de ADN diferían entre un chimpancé y un humano HAR, "¿tenían los ocho el mismo efecto, haciendo que el potenciador fuera más fuerte o más débil?", se preguntan.
"Durante mucho tiempo nos hemos preguntado si se requerían todas las variantes de los HAR para que funcionaran de manera diferente en los humanos, o si algunos cambios simplemente se hacían a dedo con otros más importantes", añade Pollard, quien también es jefe de la división de bioinformática del Departamento de Epidemiología y Bioestadística de UC San Francisco (UCSF), así como un investigador de Chan Zuckerberg Biohub.
Para probar esto, Whalen aplicó un segundo modelo de aprendizaje automático, que se diseñó originalmente para determinar si las diferencias de ADN de una persona a otra afectan la actividad del potenciador. La computadora predijo que el 43 por ciento de los HAR contienen dos o más variantes con grandes efectos opuestos: algunas variantes en un HAR dado lo convirtieron en un potenciador más fuerte, mientras que otros cambios hicieron que el HAR fuera un potenciador más débil.
Este resultado sorprendió al equipo, que esperaba que todos los cambios empujaran al potenciador en la misma dirección, o que algunos cambios "autostopistas" no tuvieran ningún impacto en el potenciador.
MEDICIÓN DE LA FUERZA HAR
Para validar esta convincente predicción, Pollard colaboró con los laboratorios de Nadav Ahituv y Alex Pollen en la UCSF. Los investigadores fusionaron cada HAR con un pequeño código de barras de ADN. Cada vez que un HAR estaba activo, mejorando la expresión de un gen, el código de barras se transcribía en un fragmento de ARN. Luego, los investigadores utilizaron la tecnología de secuenciación de ARN para analizar cuánto de ese código de barras estaba presente en cualquier célula, lo que indica qué tan activo había sido el HAR en esa célula.
"Este método es mucho más cuantitativo porque tenemos recuentos exactos de códigos de barras en lugar de imágenes de microscopía. También es un rendimiento mucho mayor; podemos observar cientos de HAR en un solo experimento", añade Ahituv.
Cuando el grupo llevó a cabo sus experimentos de laboratorio en más de 700 HAR en precursores de células cerebrales humanas y de chimpancé, los datos imitaron lo que habían predicho los algoritmos de aprendizaje automático. "Podríamos no haber descubierto variantes humanas de HAR con efectos opuestos si el modelo de aprendizaje automático no hubiera producido estas sorprendentes predicciones", manifiesta Pollard.
IMPLICACIONES PARA COMPRENDER LA ENFERMEDAD PSIQUIÁTRICA
La idea de que las variantes de HAR jugaron tira y afloja sobre los niveles de potenciadores encaja bien con una teoría que ya se ha propuesto sobre la evolución humana: que la cognición avanzada en nuestra especie también es lo que nos ha dado enfermedades psiquiátricas.
"Lo que indica este tipo de patrón es algo llamado evolución compensatoria. Se realizó un gran cambio en un potenciador, pero tal vez fue demasiado y provocó efectos secundarios dañinos, por lo que el cambio se redujo con el tiempo; es por eso que vemos efectos opuestos", señala Pollard.
Si los cambios iniciales en HAR condujeron a una mayor cognición, tal vez los cambios compensatorios posteriores ayudaron a reducir el riesgo de enfermedades psiquiátricas. Sus datos, no pueden probar o refutar directamente esa idea. Pero en el futuro, una mejor comprensión de cómo los HAR contribuyen a la enfermedad psiquiátrica no solo podría arrojar luz sobre la evolución, sino también sobre nuevos tratamientos para estas enfermedades.
"Nunca podremos retroceder el reloj y saber exactamente qué sucedió en la evolución. Pero podemos usar todas estas técnicas científicas para simular lo que podría haber sucedido e identificar qué cambios en el ADN tienen más probabilidades de explicar aspectos únicos del cerebro humano, incluida su propensión a las enfermedades psiquiátricas", concluye Pollard.
